腎性氨基酸尿

腎性氨基酸尿概述

腎性氨基酸尿是一組以近端腎小管氨基酸轉運障礙為主以致尿中排出大量氨基酸的腎小管疾病。主要包括遺傳性腎性氨基酸尿和後天獲得性兩種類型,前者多發生於小兒,主要有胱氨酸尿,二鹼基氨基酸尿,中性氨基酸尿,二羧基氨基酸尿,亞氨基甘氨酸尿,其他較罕見的賴氨酸尿和組氨酸尿等。後天獲得性因素引起的腎性氨基酸尿並不少見,成人或小兒均可發生,以成人多見。

腎性氨基酸尿遺傳性腎性氨基酸尿的類型

(一)胱氨酸尿(Cystiimria)
常染色體隱性遺傳病。主要表現為近端腎小管上皮細胞管腔膜和小腸黏膜対二鹼基氨基酸轉運系統異常。該病在基因座位至少3個突變基因,主要為SLC3A1和SLC7A9兩個基變最常見。胱氨酸尿患病率約為1/1500,男女患病率相等,但男性病情更重。
胱氨酸尿發病年齡在10~40歲,泌尿系結石和腎鈣化沉著是最常見的癥狀,雖然其泌尿系結石的發生率僅占全部泌尿系結石的1%~2%,但在小兒泌尿系結石中則占6%~8%。尿路梗阻,反覆泌尿系感染,高血壓也常可發生,有時還可引起急性或慢性腎功能損害,甚至需要腎替代治療(透析或移植)。常見的相關疾病包括髙尿酸血症、血友病、肌張力減退、視網膜色素變性、唐氏綜合徵(也稱為21三體——先天愚型,是由染色體異常引起的疾病)、胰腺炎等。目前分為三型:
1.Ⅰ型胱氨酸尿
該型最常見,表現為純合子的患者,其尿胱氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸排出增加,可伴尿路結石,而且小腸(主要為空腸)氨基酸吸收輕度受損或未受損。表現為雜合子的患者,尿胱氨酸濃度正常,但因為胱氨酸溶解度低有時可存在尿路結石。
2.Ⅱ型胱氨酸尿
不完全性隱性遺傳。純合子患者尿胱氨酸、賴氨酸、精氨酸和鳥氨酸排出中重度增加,小腸賴氨酸或胱氨酸吸收顯著受損。而雜合子患者只有尿胱氨酸和賴氨酸增加,但比純合子患者要輕。
3.Ⅲ型胱氨酸尿
純合子患者小腸胱氨酸和二鹼基氨基酸轉運(吸收)顯著受損,常發生營養不良,甚至影響小兒發育。而雜合子患者尿胱氨酸、賴氨酸排出中度增加,其程度介於Ⅰ型和Ⅱ型之間。
胱氨酸尿的治療:包括飲食、藥物和手術等方面。①飲食治療  主要是水化治療和低鈉、低蛋氨酸飲食。水化治療主要是多飲水,推薦每晝夜飲水4~4.5L,使尿量達到3L/24小時,故白天需每小時飲水240ml,且晚上臨睡前再飲水400~500ml。限製鹽的攝人,因為低鈉攝入可減少尿胱氨酸的排出。並給予低蛋氨酸飲食,低蛋氨酸攝入可減少尿胱氨酸的排出。②鹼化尿液  使尿pH達到7.5但<8,以增加胱氨酸的溶解度,減少尿胱氨酸的結晶。由於某些患者尿胱氨酸濃度常高於0.8mM,有時鹼化尿液鹼化至pH7.5實際作用較小。③應用巰基絡合物  最常用的絡合物是D-青黴胺口服,對溶解結石和防止進一步的結石形成有效。該藥副作用較多,包括腎病綜合徵血清病發熱、皮疹、骨髄抑制,因此長期應用受到限制。巰基丙酰甘氨酸,該藥比青黴胺具有更高氧化還原活性。④應用銅或鉛的螯合劑  通過該螯合劑與巰基結合,可轉換胱氨酸至相對可溶成分。⑤巰丙脯酸  有人報告稱,血管緊張素轉換酶抑製劑巰甲丙脯酸對某些病例也有一定療效。⑥膀胱內局部應用巰基絡合物  如乙酰青黴胺、D-青黴胺、巰基丙酰甘氨酸或氨基丁三醇,也有應用成功的報告。⑦手術取石或碎石術  尿路阻塞的病例也曾應用手術取石術治療。
(二)二鹼基氨基酸
尿存在兩種類型。Ⅰ型二鹼基氨基酸尿,為常染色體隱性遺傳病。受累個體一般無癥狀,尿賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸排出中度增多。Ⅱ型即賴氨酸尿蛋白質不耐受,也為常染色體隱性遺傳病。其轉運缺陷存在於腎小管上皮細胞側膜,因此存在排出步驟缺陷。腎排出賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸增加,但尿胱氨酸排出正常。肝細胞也存在同樣的轉運缺陷,賴氨酸、鳥氨酸和精氨酸缺乏導致尿素循環障礙,蛋白質分解代謝和小腸吸收產生的氨不能解毒,導致飲食蛋白質不耐受。純合子不能耐受髙蛋白飲食。在高蛋白飲食後,患者發育停滯,嘔吐,發作性木僵或昏迷。也可有肝大、血氨過高,低血尿素氮和乳清酸。三種氨基酸(賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸)的小腸吸收也不正常,腦組織內的代謝也不正常。
一般來說,患者飲食蛋白攝入應當減少,而應當給患者補充賴氨酸、精氨酸或瓜氨酸,提高患者對蛋白攝入的耐受性。對小兒來說,賴氨酸是必需氨基酸,精氨酸是“半必需氨基酸”,因此均需補充。由於部分精氨酸可由瓜氨酸轉變而來,故有時也可補充L-瓜氨酸,如補充L-瓜氨酸(0.5mg/g飲食蛋白)。最近也有人提出,在充分補充精氨酸後,患者飲食蛋白攝入可適當放寬[0.8~1.0g/(kg•d)]。
(三)中性氨基酸尿
中性氨基酸即單氨基或單羧基氨基酸,包括色氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、絲氨酸、組氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、蘇氨酸。該病是目前瞭解較清楚的氨基酸轉運異常,是指尿中除了脯氨酸、羥脯氨酸和甘氨酸外的中性氨基酸排出增加。
為常染色體隱性遺傳病,雜合子無異常。發生率估計為1/20000。是近端腎小管上皮細胞和小腸黏膜的中性氨基酸轉運系統障礙所致,其他部位細胞正常。分為三型:Ⅰ型腎和小腸均有病變,該病患者的尿和大便均排出大量的以上多種氨基酸;Ⅱ型僅腎有病變;Ⅲ型是僅小腸病變。該病可發生變異,某些患者僅有一種氨基酸異常即色氨酸吸牧異常或組氨酸吸收異常。
臨床表現主要為腎性中性氨基酸尿,尿中還排出大量吲哚代謝產物。尿藍母在尿中呈藍色,小兒可表現為“藍尿布綜合徵”,其他表現包括糙皮病樣光過敏皮膚紅斑,常見於身體暴露部位。發生率約10%,可能與色氨酸轉換為煙酰胺-3-氨茴酰丙氨酸有關,小腦性共濟失調(如步態不穩、舞蹈動作、眼震、復視等);偶有精神異常包括幻覺、譫妄等,營養障礙可發生體型矮小,智力一般正常。
治療:包括增加蛋白攝入,補充煙酸(40~100mg/d)以防止糙皮病樣癥狀。應避免太陽照射。口服碳酸氫鈉以增加尿吲哚代謝物排出和減少腸道支鏈氨基酸的脫羧作用。當出現小腦共濟失調及精神癥狀時,應禁用高蛋白,並靜點葡萄糖,口服新霉素以殺滅腸道細菌,重者還可予洗胃和灌腸。
(四)二羧基氧基酸尿
為常染色體隱性遺傳病。由於腎小管上皮細胞對二羧基氨基酸轉運系統障礙所致,尿谷氨酸和天冬氨酸排出增加,而此兩種氨基酸的血漿濃度正常。臨床表現輕,一般無癥狀。
(五)亞氨基甘氨酸尿
為常染色體隱性遺傳病,由腎小管上皮細胞管腔膜的亞氨基氨基酸(脯氨酸、羥脯氨酸、肌氨酸、其他甲基氨基酸)轉運系統缺陷所致。新生兒發生率約1/15000。四個等位基因可導致不同的表型,可分為四型(Ⅰ型~Ⅳ型)。一些雜合子僅表現為甘氨酸排出增加(Ⅲ、Ⅳ型),另一些為靜止的(Ⅰ、Ⅱ型)。純合子有氨基酸尿和小腸轉運缺陷(Ⅰ型)。臨床表現為脯氨酸、羥脯氨酸和甘氨酸排出增加,一般無癥狀,無需特殊治療。
(六)其他較罕見的有賴氨酸尿、組氨酸尿等。

腎性氨基酸尿獲得性腎性氨基酸尿

後天獲得性因素引起的腎性氨基酸尿並不少見,成人或小兒均可發生,以成人多見。這些獲得性因素包括感染性(如腎盂腎炎),藥物性(如馬兜鈴酸腎病)及免疫介導的腎損傷等方面。這種後天獲得性腎性氨基酸尿,既可孤立存在,也可作為範可尼綜合徵的表現之一。