肝性腦病

肝性腦病概述

肝性腦病(HE)又稱肝性昏迷,是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調的綜合病徵,其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷。有急性與慢性腦病之分。

肝性腦病病因

引起肝性腦病的原發病有重症病毒性肝炎、重症中毒肝炎、藥物性肝病、妊娠期急性脂肪肝、各型肝硬化、門-體靜脈分流術後、原發性肝癌以及其他瀰漫性肝病的終末期,而以肝硬化患者發生肝性腦病最多見,約占70%。誘發肝性腦病的因素很多,如上消化道出血、高蛋白飲食、大量排鉀利尿、放腹水,使用安眠、鎮靜、麻醉藥,便秘尿毒症、感染或手術創傷等。這些因素大體都是通過:①使神經毒質產生增多或提高神經毒質的毒性效應。②提高腦組織對各種毒性物質的敏感性。③增加血-腦脊液屏障的通透性而誘發腦病。

肝性腦病臨床表現

因肝病的類型、肝細胞損害的程度、起病的急緩以及誘因的不同而有所差異。由於導致肝性腦病的基礎疾病不同,其臨床表現也比較複雜、多變,早期癥狀的變異性是本病的特點。但也有其共性的表現:即反映為神經精神癥狀及體徵。既有原發肝臟基礎疾病的表現,又有其特有的臨床表現,一般表現為性格、行為、智能改變和意識障礙。
1.起病
可急可緩。急性肝性腦病起病急驟,前驅期極為短暫,可迅速進入昏迷,多在黃疸出現後發生昏迷,也有在黃疸出現前出現意識障礙而被誤診為精神病者。慢性肝性腦病起病隱匿或漸起,起初常不易發現,易誤診和漏診。
2.性格改變
常是本病最早出現的癥狀,主要是原屬外向型性格者表現為抑鬱,而原屬內向型性格者表現為欣快多語。
3.行為改變
最初可能僅限於一些“不拘小節”的行為,如亂寫亂畫,亂灑水,亂吐痰,亂扔紙屑、煙頭,亂摸亂尋,隨地便溺,房間內的桌椅隨意亂拖亂放等毫無意義的動作。
4.睡眠習慣改變
常表現為睡眠倒錯,也有人稱為近迫性昏迷。此現象有人發現與患者血清褪黑激素分泌時相紊亂有關,提示病人中樞神經系統的興奮與抑制處於紊亂狀態,常預示肝性腦病即將來臨。
5.肝臭的出現
是由於肝衰竭,機體內含硫氨基酸代謝中間產物(如硫醇、乙硫醇及二甲硫化物等)經肺呼出或經皮膚散髮出的一種特征性氣味。此氣味有學者稱爛蘋果味、大蒜味、魚腥味等。
6.撲翼樣震顫
是肝性腦病最具特征性的神經系統體徵,具有早期診斷意義。但遺憾的是並非所有病人均可出現撲翼樣震顫。方法是:囑病人伸出前臂,展開五指,或腕部過度伸展並固定不動時,病人掌-指及腕關節可出現快速的屈曲及伸展運動,每秒鐘常可出現1~2次,也有達每秒鐘5~9次者,且常伴有手指的側位動作。此時病人可同時伴有整個上肢、舌、下齶、頜部的細微震顫及步態的共濟失調。或發於單側,也可出現於雙側。這種震顫不具有特征性,也可見於心衰、腎衰、肺衰等病人。震顫常於病人睡眠及昏迷後消失,蘇醒後仍可出現。
7.視力障礙
不常見。但近年來國內外文獻報道逐漸增多。可出現視力障礙、失明,可隨肝性腦病的加深而加重,也可隨肝性腦病的恢復而復明。其發病機制不明,多數認為與肝性腦病一樣複雜,為多種因素綜合作用的結果。
8.智能障礙
隨著病情的進展,病人的智能發生改變,表現為對時間、空間概念不清,人物概念模糊,吐字不清,顛三倒四,書寫困難,計算、計數能力下降,數字連接錯誤,也是早期鑒別肝性腦病簡單、可靠的方法。
9.意識障礙
繼智能障礙後即出現比較明顯的意識障礙,由嗜睡、昏睡逐漸進入昏迷狀態,各種反應、反射均消失。也有由躁狂狀態逐漸進入昏迷者。而肝腦變性型肝性腦病主要臨床表現為:智力減退、構音困難、記憶下降、思維遲鈍、共濟失調、震顫強直、痙攣性截癱肝性脊髓病)等。但無明顯意識障礙。

肝性腦病檢查

1.血氨
慢性肝性腦病、PSE患者多半有血氨升高。但急性肝性腦病患者血氨可以正常。
2.腦電圖
大腦細胞活動時所發出的電活動,正常人的腦電圖呈α波,每秒8~13次。肝性腦病患者的腦電圖表現為節律變慢。Ⅱ-Ⅲ期患者表現為δ波或三相波,每秒4~7次;昏迷時表現為高波幅的δ波,每秒少於4次。腦電圖的改變特異性不強,尿毒症、呼吸衰竭低血糖亦可有類似改變。此外,腦電圖對亞臨床肝性腦病和i期肝性腦病的診斷價值較小。
3.誘發電位
是大腦皮質或皮質下層接受到由各種感覺器官受刺激的信息後所產生的電位,其有別於腦電圖所記錄的大腦自發性電活動。根據受刺激感覺的不同部位可將誘發電位分為視覺誘發電位(VEP)、腦乾聽覺誘發電位(BAEP)和軀體感覺誘發電位(SEP),誘發電位檢查多用於輕微肝性腦病的診斷和研究。尚有一種p300事件相關電位,其與傳統的誘發電位相比,具有不受刺激部位生理特性影響的特點。輕微肝性腦病患者的p300潛伏期延長。
4.心理智能測驗
適合於肝性腦病的診斷和輕微肝性腦病的篩選。其缺點是受年齡、教育程度的影響。老年人和教育層次比較低者在進行測試時較為遲鈍,影響結果。其他可用於檢測輕微肝性腦病的方法尚有劃線及系列打點試驗。
5.影像學檢查
急性肝性腦病患者進行頭部CT或MRI檢查時可發現腦水腫。慢性肝性腦病患者則可發現有不同程度的腦萎縮。此外,MRI檢查可發現基底神經節有T1加權信號增強,與錳在該處沉積有關。開展的磁共振波譜分析(MRS)是一種在高磁場強(1.5t以上)磁共振掃描機上測定活體某些部位代謝物含量的方法。用質子(H1)MRS檢測慢性肝病患者大腦枕部灰質和頂部皮質可發現某些有機滲透物質如膽鹼、谷氨酰胺、肌酸等的含量發生變化。肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者均有某種程度的改變。
6.臨界視覺閃爍頻率檢測
輕度星形細胞腫脹是早期的病理改變,而星形細胞腫脹(alztrimerⅡ型)會改變膠質-神經元的信號傳導,視網膜膠質細胞在時形態學變化與aiztrimierⅡ型星形細胞相似,故視網膜膠質細胞病變可作為時大腦膠質星形細胞病變的標緻,通過測定臨界視覺閃煉頻率可定量診斷,初步應用結果認為方法敏感,簡單而可靠,可用於發現及檢測輕微肝性腦病。

肝性腦病診斷

1.早期診斷試驗(智力檢測試驗)
對於肝性腦病早期臨床表現不典型者,除需認真檢查、密切觀察病情外,尚需行下述幾種方法進行檢查,有助於早期診斷。
(1)數字連接試驗  隨意地把25位阿拉伯數字印在紙上,囑病人用筆按自然大小用線連結起來,記錄連接的時間,檢查連接錯誤的頻率。方法簡便,能發現早期患者,其異常甚至可能早於腦電圖改變,並可作為療效判斷的指標。
(2)簽名試驗  可讓患者每天簽寫自己名字,如筆跡不整,可發現早期腦病。
(3)搭積木試驗 如用火柴搭五角星,或畫簡圖,或做簡單的加法或減法。
2.臨床診斷
結合實驗室檢查進行綜合分析。主要根據患者:
(1)有嚴重肝病和(或)廣泛的門-體分流(門靜脈高壓症或門體分流術後)的病史、臨床表現及肝功能檢查異常。
(2)出現一系列神經、精神癥狀。
(3)並常伴有血氨升高和(或)支鏈氨基酸/芳香氨基酸比例下降或倒置。
(4)腦電圖或視覺誘發電位的異常併排除其他原因。
(5)腦脊液壓力及常規檢查正常即可做出診斷。
(6)如能找到引起肝性腦病的誘因者更有利於診斷。
3.腦水腫的診斷
腦水腫通常根據顱內壓升高的徵象來判斷。但病人處於Ⅳ期肝性腦病(深昏迷)時顱內高壓特點常不明顯,易把此期各種表現都歸因於肝性腦病而忽略腦水腫的存在,以致不少患者生前漏掉了腦水腫的診斷。如果肝性腦病患者昏迷程度加深、血壓升高、脈緩而洪、呼吸深快、球結合膜明顯水腫,用甘露醇等脫水劑治療可迅速見效,腦水腫的診斷即可成立。此外,頭部CT和磁共振成像檢查對診斷腦水腫都有幫助。用顱內壓監護器監測顱內壓是當前應用的重要技術。

肝性腦病治療

1.一般治療
去除肝性腦病發作的誘因是其一般治療的基本原則,亦是其他藥物治療的基礎,包括以下措施。
(1)調整飲食結構  肝硬化患者常有負氮平衡,因此應補充足夠蛋白質。但高蛋白飲食可誘發肝性腦病,因此對有肝性腦病患者應該限制蛋白質攝入,並保證熱能供給。Ⅲ-Ⅳ期患者應禁止從胃腸道補充蛋白質,可鼻飼或靜脈註射25%的葡萄糖溶液。Ⅰ-Ⅱ期患者日應限制蛋白質在2Og/天之內,如病情好轉,每3~5天可增加10g蛋白質,以逐漸增加患者對蛋白質的耐受性。待患者完全恢復後每天每千克體重可攝入0.8~1.0蛋白質,以維基本的氮平衡。由於植物蛋白質(如豆製品)富含支鏈氨基酸和非吸收纖維,後者可促進腸蠕動,被細菌分解後還可降低結腸的 pH 值,可以加速毒物排出和減少氨吸收。因此,肝性腦病患者應首選植物蛋白。乳製品營養豐富,如病情穩定可適量攝入。
(2)慎用鎮靜藥  巴比妥類、苯二氮卓類鎮靜藥可激活GABA/BZ複合受體,此外肝硬化患者由於肝功能減退,藥物半衰期延長,因此,使用這些藥物會誘發或加重肝性腦病。如患者出現躁狂時,應禁用這些藥物,試用異丙嗪氯苯那敏(撲爾敏)等抗組胺藥
(3)糾正電解質和酸鹼平衡紊亂  肝硬化患者由於進食量少,利尿過度,大量排放腹等造成低鉀性鹼中毒,誘發或加重肝性腦病。因此利尿藥的劑量不宜過大,大量排放腹水時應靜脈輸人足量的白蛋白以維持有效血容量和防止電解質紊亂。肝性腦病患者應經常檢測血清電解質、血氣分析等,如有低血鉀或鹼中毒應及時糾正。
(4)止血和清除腸道積血  上消化道出血是肝性腦病的重要誘因。因此,食管靜脈曲張破裂出血者應採取各項緊急措施進行止血,並輸入血製品以補充血容量。清除腸道積血可採取以下措施:口服或鼻飼乳果糖、乳梨醇溶液或25%硫酸鎂,用生理鹽水或弱酸液(如醋酸)進行灌腸,將乳果糖稀釋至33.3%進行灌腸。
(5)其他  如患者有缺氧應予吸氧,低血糖者可靜脈註射高滲葡萄糖,如有感染應及時控制。
2.藥物治療
由於氨中毒是肝性腦病的主要原因,因此減少氨的吸收和加強氨的排出是藥物治療的主要手段。
(1)減少腸道氨的生成和吸收  ①乳果糖(lactulose,β-半乳糖果糖)  是一種合成的雙糖,口服後在小腸不會被分解,到達結腸後可被乳酸桿菌、糞腸球菌等細菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的pH值。腸道酸化後對產尿素酶的細菌生長不利,但有利於不產尿素酶的乳酸桿菌的生長,使腸道細菌所產的氨減少;此外,酸性的腸道環境可減少氨的吸收,並促進血液中的氨滲入腸道排出。乳果糖的療效確切,可用於各期肝性腦病及較輕微肝性腦病的治療。不良反應主要有腹脹腹痛、噁心、嘔吐等,此外,其口感甜膩,使少數患者不能接受。②乳梨醇(lactitol,β-半乳糖山梨醇)  是另一種合成的雙糖,經結腸的細菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸道。乳梨醇的療效與乳果糖相似,但其甜度低,口感好,不良反應亦較少。③對於乳糖酶缺乏者  也可試用乳糖,由於有的人小腸內缺乏乳糖酶,口服乳糖後在小腸不被分解和吸收,進入結腸後被細菌分解而酸化腸道,並產生氣體,使腸蠕動增加而促進排便。④口服抗生素  可抑制腸道產尿素酶的細菌,減少氨的生成。常用抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明等。口服新霉素很少吸收。但長期使用有可能致耳毒性和腎毒性,不宜超過1個月。甲硝唑的療效與新霉素相似,但其胃腸道不良反應較大。利福昔明口服不吸收,利福昔明口服不吸收,效果與新霉素相同。⑤口服某些不產尿素酶的有益菌  可抑制有害菌的生長,減少氨的生成。嗜酸乳酸桿菌的療效尚有爭議,但近年來使用的糞腸球菌SF68的療效比較確切。SF68的服用方法為服用4周後停用2周,可反覆使用,口服有益菌無毒副反應。
(2)促進體內氨的代謝  ①L-鳥氨酸-L-門冬氨酸是一種鳥氨酸和門冬氨酸的混合製劑,能促進體內的尿素循環(鳥氨酸循環)而降低血氨。每日靜脈註射20g的OA可降低血氨,改善癥狀,不良反應為噁心、嘔吐。②鳥氨酸-α-酮戊二酸的降氨機制與OA相同,但其療效不如OA。③苯甲酸納可與氮源性物質結合形成與馬尿酸從腎排出而降低血氨,不良反應以消化不良癥狀為主。苯乙酸鈉可與谷氨酰胺結合形成苯乙酰谷氨酰胺經腎排泄。兩者目前臨床上已基本上不用。④谷氨酸與氨結合形成谷氨酰胺而降低血氨,有谷氨酸鉀谷氨酸鈉兩種,可根據血鉀和血鈉調整兩者的使用比例。谷氨酸鹽為鹼性,使用前可先註射維生素C,鹼血症者不宜使用。⑤精氨酸可促進尿素循環而降低血氨,該藥呈酸性,適用於鹼中毒患者。
(3)GABA/BZ(γ氨基丁酸/苯二氮草)複合受體拮抗劑氟馬西尼  可拮抗內源性苯二氮卓所致的神經抑制。對肝性腦病Ⅲ期~Ⅳ期患者有促醒作用。靜脈註射氟馬西尼起效快,往往在數分鐘之內,但維持時間很短,通常在4小時之內靜脈註射;或持續靜脈滴註。有關氟馬西尼治療肝性腦病的療效,雖然尚有爭議,但對選擇性病例用後可明顯改PSE的級別及NCT積分。
(4)減少或拮抗假神經遞質支鏈氨基酸(BCAA)  製劑是一種以亮氨酸、異亮氨酸、纈安酸等BCAA為主的複合氨基酸。其機製為競爭性BCAA為主的複合氨基酸。其機製為競爭性抑制芳香族氨基酸進入大腦,減少假神經遞質的形成,其療效尚有爭議,但對於不能耐受蛋白質的營養不良者,補充BCAA有助於改善其氮平衡。
(5)其他藥物  ①肝性腦病患者大腦基底神經節有錳的沉積,驅錳藥是否有效尚需進一步研究。②L-肉鹼可以加強能量代謝,而氨中毒假說的重要機制是氨干擾能量代謝。L-肉鹼的療效有待於證實。
3.其他治療
(1)減少門體分流對於門體分流性難治性肝性腦病,可採取介入方法用鋼圈或塞有關的門靜脈系統減少分流。減少門體分流對於門體分流性難治性肝性腦病,可採取介入方法用鋼圈或氣囊栓塞有關的門靜脈系統減少分流。
(2)人工肝用分子吸附劑再循環系統(MARS),血液灌流血液透析等方法可清除血氨和其他毒性物質,對於急、慢性肝性腦病均有一定療效。
(3)肝細胞移植是治療各種終末期肝病的有效手段,是嚴重和頑固性肝性腦病的指徵。
(4)肝細胞移植是用人的肝細胞通過門靜脈或肝內移植,也可做脾內移植,移植的肝細胞可存活,並有合成功能,但也需要大量肝細胞,故目前尚不能廣泛用於臨床。
4.對症治療
(1)糾正水電解質紊亂和酸鹼平衡失調,每日入液總量以不超過250Oml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應加控制(一般約為尿量加1000ml),以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。缺鉀者補充氯化鉀,鹼中毒者可用精氨酸溶液靜脈滴註。
(2)保護腦細胞功能用冰帽降低顱內溫度,以減少能量消耗,保護細胞功能。
(3)保護呼吸道通暢深昏迷者,應作氣管切開排痰給氧。
(4)預防腦水腫靜脈滴註高滲葡萄糖、甘露醇等脫水藥以防治腦水腫。

肝性腦病預後

該病預後取決於病因。誘因明確且容易消除者(如出血、缺鉀等)預後較好。由急性肝衰竭(重型病毒性肝炎或藥物性肝炎)引起的肝性腦病的預後,比肝硬化伴門-體分流者更嚴重。有腹水、黃疸、出血傾向者提示肝功能很差,其預後也差。暴發性肝衰竭所致肝性腦病預後最差。
積極防治肝病。肝病患者應避免誘發肝性腦病的一切因素。密切觀察肝病患者,及時發現肝性腦病的前驅期和昏迷期的表現,併進行適當治療。