小兒肝豆狀核變性

小兒肝豆狀核變性概述

早自Frerichs(1861)、Westphal(1883)和Strumpel(1898)先後發現一組病例,臨床酷似多發性硬化的表現,而屍檢卻缺乏中樞神經系統特征性的硬化斑,命名為假性硬化症。1912年Wilson證實青少年發病的假性硬化症,其病理特征是肝硬化和大腦基底節區的豆狀核變性,命名為進行性肝豆狀核變性。1921年Hall彙集文獻68例進行詳細探討,明確指出上述兩種疾病實為同一疾病,定名為肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)或Wilson氏假性硬化症,後人又稱為Wilson病(Wilson’s disease,WD)。據歐美流調統計,本病發病率為0.2/10萬人口,患病率為1/10萬人口,雜合子為1/4000人口。日本資料統計患病率約1.9~6.8/10萬人口,雜合子高達6.6~13/1000人口。國內一項在安徽省金寨縣、利辛縣、含山縣的該病流行病學顯示在本組人群中該病發病率約為1.96/10萬,患病率約為5.87/10萬。本病已明確屬常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙,造成銅在體內各臟器尤以大腦豆狀核、肝臟、腎臟及角膜大量沉著,而由於銅離子在各臟器沉積的先後不同和數量不一,臨床出現多種多樣的臨床表現,如震顫、扭轉痙攣、精神障礙、肝脾腫大腹水等。祖國醫學則將其分別歸屬於“顫症”、“癲狂”、“黃疸”、“積聚”、“鼓脹”等範疇。

小兒肝豆狀核變性病因

1.中醫病因病機
本病的主要病機為先天稟賦不足導致銅毒內聚,諸證皆因之而起。腎陰(精)素虧,精不化血,精血兩虛,筋脈失養,乃至火生風動,故肢体震顫、拘急僵直;腎陰(精)不足,虛火內生,火性炎上,心神被擾,則神志癲狂;火灼肝膽則膽熱液泄,發為黃疸;肝膽濕熱久蘊,肝絡瘀熱互結,積聚成痞積;積聚日久,經隧不通,津液不能輸布,聚津為濕為水,發為膨脹;肝失條達,肝氣橫犯脾土,脾失健運,痰濁鬱毒內生,上泛阻於舌本,乃見口涎唾滴,構音不清;鬱毒循肝脈上註於目,角膜呈色素之環;腎陰不足,精不生髓,脊骨失濡,故出現佝僂、骨折諸症。一言以蔽之,皆緣先天稟賦不足,腎中陰精匱乏所致。
2.西醫病因及發病機制
正常成人每天從食物中吸收銅約2~4mg,進入血液的銅離子先與白蛋白疏鬆結合,90%~98%運送至肝臟內與α2球蛋白牢固結合成銅藍蛋白;僅約5%與白蛋白或組氨酸等氨基酸和多肽疏鬆結合,其大部分經膽道系統排泄,極少數由尿中排出。本病屬於常染色體隱性遺傳性銅代謝異常疾病,但其銅代謝異常的機制,迄今尚未完全闡明,目前較為公認的是:膽道排泄減少、銅藍蛋白合成障礙、溶酶體缺陷和金屬巰蛋白基因或調節基因異常等學說。

小兒肝豆狀核變性臨床表現

(一)癥狀與體徵
臨床主要表現神經精神癥狀與肝臟癥狀兩大方面。歐美報道,約70%的HLD患者以神經癥狀為首發癥狀,肝臟癥狀次之。但國內有統計近7年1011例患者以神經癥狀起病者480例(47.48%),肝臟癥狀起病者404例(39.96%),其次為骨關節及腎臟損害癥狀。
1.神經精神癥狀
(1)震顫:早期常限於上肢,漸延及全身。多表現為快速、節律性,粗大似撲翼樣的姿位性震顫,可有運動時加重的意向性震顫。
(2)發音障礙與吞咽困難:多見於兒童期發病的HLD。說話緩慢似吟詩,或音調平坦似念經,或言語斷輟似吶吃;也可含糊不清、暴發性或震顫性語言。吞咽困難多發生於晚期患者。
(3)肌張力改變:大多數患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高,往往引致動作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數舞蹈型患者伴肌張力減退。
(4)癲癇發作:較少見。總結418例HLD中,11例(2.6%)於病程中出現不同類型癲癇發作,其中10例為全身強直-陣攣發作或部分性運動發作,僅1例為失神發作。
(5)精神癥狀:早期患者智能多無明顯變化,但急性起病的兒童較早發生智力減退;大多數HLD具有性格改變,如自製力減退、情緒不穩、易激動等;重症可出現抑鬱、狂躁、幻覺、妄想、衝動等,可引起傷人自傷行為。少數患者以精神癥狀為首發癥狀,易被誤診為精神分裂症
2.肝臟癥狀
以肝臟癥狀為首發癥狀有以下表現:
(1)通常約5~10歲發病。由於肝臟內銅離子沉積達超飽和,引起急性肝功能衰竭,即腹型肝豆狀核變性。臨床表現為全身倦怠、嗜睡、食欲不振、噁心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸,病情迅速惡化,多於一周至一月左右死亡,常被誤診為重症病毒性肝炎而按“肝炎”搶救無效死亡,往往在其同胞被確診為HLD後,回顧病史時方考慮本病可能。倘若能早期診斷予以確當、強力驅銅和庇肝綜合治療,半數以上可獲緩解。
(2)約半數患者在5~10歲內,出現一過性黃疸、短期谷丙轉氨酶增高或/及輕度腹水,不久迅速恢復。數年後當神經癥狀出現時,肝臟可輕度腫大或不能捫及,肝功能輕度損害或正常範圍,但B超檢查已有不同程度損害。倘若在神經系統癥狀出現前,及時行系統驅銅治療,常可長期防止肝臟和腦癥狀出現。
(3)少兒期緩慢進行性食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水,酷似肝硬化的表現。經數月至數年,消化道癥狀遷延不愈或日益加重,而漸漸出現震顫、肌僵直等神經癥狀。神經癥狀一旦出現,肝癥狀迅速惡化,多於幾周至2~3月內陷入肝昏迷。因此對原因不明的肝硬化少兒患者,如進行詳細的神經系統檢查,往往能發現肌張力改變或病理反射等中樞神經系統陽性體徵,再進一步行銅代謝檢查,可獲得早期診斷和及時治療。
(4)部分青少年患者可表現緩慢進行性脾臟腫大,並引致貧血、白細胞或(及)血小板減少脾功能亢進徵象,一般在脾切除或/及門脈分流術後不久,出現神經癥狀並迅速惡化,常於短期內死亡;少數患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發神經癥狀。
(5)肝臟癥狀發生於其他癥狀後:①先出現神經癥狀,長期誤診或不規則驅銅治療,神經癥狀遷延達晚期,漸發生黃疸、腹水乃至肝昏迷。②以神經癥狀獲得正確診斷,體檢時才發現輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。③角膜色素環(Kayser-Fleisher環,K-F環),肉眼或裂隙燈在角膜後彈力層周邊部可見棕色、灰色環。
(二)臨床分型
1.潛伏型(亞臨床型)
一般為先證者的一級親屬,在進行銅代謝篩選檢查時發現。
2.顯性型(臨床表現型)
(1)腦型(以神經癥狀為核心癥狀)
1)廣義肝豆狀核變性型:臨床特征為:①一般於15歲以前發病;②肌僵直顯著,震顫輕;③晚期呈全身扭轉痙攣。
2)舞蹈-手足徐動型:兒童多見,以臉面不自主扭動和四肢不規則、快速舞動伴肢端緩慢扭動為特征,少數呈投擲樣運動。
3)假性硬化型:臨床特征為:①大多於20歲以後起病;②全身震顫較明顯,而肌僵直較輕。
4)精神障礙型:以重度精神癥狀為首發癥狀,神經癥狀較輕或缺如,常易誤診為精神分裂症等各種重度精神病。
(2)脊髓型或腦脊髓型
此型極少見,脊髓型臨床特征為:①多見於10~20歲男性患者;②對稱性痙攣性截癱為主要表現。如伴有意識不清、言語錯亂和震顫等腦癥狀,稱腦脊髓型。
(3)骨-肌型
臨床特征為:①大多於17~18歲左右發病;②明顯骨關節癥狀及四肢近端肌無力肌萎縮;③神經癥狀和肝臟癥狀較輕或缺如;④病情發展緩慢,預後較良好。但有人長期隨訪發現,晚期也可出現肌僵直等錐體外系或/及肝臟症徵。
(4)腹型
臨床特征為:①5~10歲前常以發熱、嚴重黃疸、中度腹水突然起病;②進展迅速,往往在一周至一月內死亡;③生前無錐體外系癥狀。
(5)腦-內臟混合型
本組以肝型最多見,臨床表現多樣,主要有下列特征:①青少年發生緩慢進行性脾腫大,酷似門脈高壓症;②兒童期發生原因不明的進行性肝硬化。如晚期出現神經癥狀,稱腦-肝型。另一部分腦型患者,因不恰當或不規則治療而達晚期,常合併有肝硬化等肝臟癥狀,亦屬腦-肝型範疇。此外,以浮腫、蛋白尿、血尿為主證者,稱腎型;以明顯腦癥狀合併心臟癥狀為主證者稱腦-心型。

小兒肝豆狀核變性檢查

1.血清銅藍蛋白(CP)及血清銅氧化酶活性
測定是本病重要的診斷依據。
(1)血清銅藍蛋白測定:WD患者血清CP<0.2g/L(正常值0.26~0.36g/L),甚至為零,血清CP值與病情,病程及驅銅療效無關,不能作為病情監測或療效觀察指標。
(2)肝豆狀核變性(WD)患者血清CP氧化酶活力<0.2密度(正常值0.2~0.532光密度)。
2.微量銅測定
(1)血清銅測定:正常人為14.7~20.5mmol/L,90%的WD患者血清銅降低,血清銅與病情和療效無關,原發性膽汁性肝硬化,慢性活動性肝炎,腎病綜合徵及嚴重營養不良等患者血清銅也可降低.
 (2)尿銅測定:多數WD患者24小時尿銅量顯著增加,服排銅藥後尿銅進一步增高,體內蓄積銅大量排出後尿銅量漸降低,尿銅量可作為臨床調整排銅藥劑量參考指標。
3.肝腎功能檢查 
某些WD患者早期可無肝功能異常,肝損害可出現不同程度肝功能異常如血清總蛋白降低,γ-球蛋白增高等;腎功能損害可出現血清尿素氮及肌酐增高,尿蛋白等。
4.影像學檢查
(1)骨關節X線檢查:約96%患者骨關節X線異常,雙腕關節最常受損,表現骨質疏鬆骨關節炎,骨軟化,關節周圍或關節內鈣化,自發性骨折和脊椎骨軟骨炎等。
(2)神經影像學檢查:CT異常率約85%,CT顯示雙側豆狀核對稱性低密度區有診斷價值,常見側腦室和第Ⅲ腦室輕度擴大,大腦和小腦溝回變寬,腦乾萎縮,紅核及齒狀核低密度,治療後影像學無改變,MRI可見雙側豆狀核對稱性受累,T2W呈同心板層型增強,黑質緻密帶,大腦導水管周圍灰質及大腦腳高信號,丘腦較少受累。
(3)腦電圖檢查:約50%的WD患者出現異常,EEG改變多與病變嚴重程度一致,青黴胺及二巰基丙醇治療後EEG可改善。
(4)誘發電位檢查:可證實本病感覺系統亞臨床損害,腦乾聽覺誘發電位(BAEP)異常率最高,各波潛伏期和波峰間期延長;視覺誘發電位(VEP)表現N1,N2,P1波PL延長;體感誘發電位(SEP)也有改變。
(5)正電子發射斷層掃描(PET):WD患者可顯示腦局部葡萄糖代謝率(rCMRG)降低,豆狀核明顯,rCMRG改變可早於CT改變,對WD早期診斷頗有價值。

小兒肝豆狀核變性診斷

肝豆狀核變性診斷標準:
1.家族遺傳史:父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死於原因不明的肝病者。
2.緩慢進行性震顫、肌僵直、構語障礙等錐體外系癥狀、體徵或/及肝臟癥狀。
3.肉眼或裂隙燈證實有K-F環。
4.血清銅藍蛋白<200mg/L或銅氧化酶<0.2OD。
5.尿銅>1.6μmol/24h。
6.肝銅>250μg/g(乾重)。
判斷:①凡完全具備上述1~3項或2及4項者,可確診為臨床顯性型。②僅具有上述3~5項或3~4項者屬無癥狀型HLD。③僅有1、2項或1、3項者,應懷疑HLD。
凡具下列情況應高度懷疑HLD患者,都必須行裂隙燈檢查有無角膜K-F環和銅代謝測檢。
1.已證實HLD患者的同胞。
2.同胞中有幼年死於暴發性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。
3.兒童或少年發生原因不明的肝硬變、一過性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運動或精神錯亂,均需註意與HLD鑒別,必要時,需進一步行裂隙燈和銅代謝檢查。

小兒肝豆狀核變性鑒別診斷

1.肝型HLD需與慢性活動性肝炎、慢性膽汁鬱滯綜合徵或門脈性肝硬變等肝病鑒別。但肝病無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常;亦無角膜K-F環。
2.假性硬化型HLD需與帕金森病鑒別,肝豆狀核變性型HLD需與特發性肌張力障礙鑒別。但帕金森病、特發性肌張力障礙均無銅代謝異常及角膜K-F環,可與HLD區別。 

小兒肝豆狀核變性治療

1.低銅飲食
減少食物中銅的攝食為治療的重要組成部分。
(1)含銅量高,禁止攝食的食物:肥豬肉、動物內臟(豬肝、牛肝)、小牛肉等肉類;蟹、蝦、烏賊、章魚、貝介類等魚貝類;黃豆、青豆、黑豆、扁豆、熟葷豆等豆類;花生、芝麻、胡桃等堅果類。此外,蘑菇、牡蠣、蜈蚣、全蝎等含銅量也高。
(2)含銅量較高,儘量少食的食物:小牛肉、雞蛋、菠菜、香菜、芥菜、蔥、茄子、蜂蜜、芋頭等。
(3)含銅量低,適宜日常吃的食物:精白米面、蘿蔔、藕、苤藍、芹菜、小白菜、瘦豬肉、瘦雞鴨(去皮去油)、馬鈴薯等。牛奶不僅含銅量低,長期飲用有輕度排銅之效。
2.中醫辨證施治
證候:肢体震顫、舞蹈樣手足徐動、扭轉痙攣、肌肉僵直等,口苦口乾、口中臭穢、便乾、溲赤、舌紅、苔黃膩、脈弦數或弦滑等。
辨證:肝風內動,濕熱內蘊
治則:清熱解毒、通腑利尿。
3.西醫治療
(1)二巰基丙醇(BAL)  BAL是含雙巰基的化合物,水溶液不穩定,故配成10%油劑溶液,僅供肌內註射。優點:BAL的優點是價格低廉,經濟負擔小。缺點是:①副反應多,如臀部膿腫、肝功能損害等使患者被迫停止治療;長期連續應用,排銅作用逐漸衰減。故目前BAL已趨向淘汰。
(2)二巰丁二酸(DMSA)和二巰丁二酸鈉(Na-DMS)  Na-DMS靜註後,血濃度迅速達高峰,4小時排泄80%,無蓄積作用。優點為:①Na-DMS排銅量較高,不僅尿排銅量較治療前平均增高7.7±1.4μmol/24h,且膽汁排銅平均增加1.5倍;②DMSA除輕度胃腸反應及出血傾向外,副反應較少,可作為長期維持用藥。缺點為:Na-DMS出血傾向較重,易引致嚴重鼻衄及皮膚紫癜,偶見上消化道出血。約55%患者治療早期發生短暫腦癥狀加重。
(3)二巰丙磺酸鈉(DMPS)  DMPS對重金屬解毒作用與BAL相似,但毒性較BAL低約20倍,排銅效果遠強於BAL。優點為:在各種排銅藥物中,尿排銅量最高,副反應少。缺點為:偶見粒細胞缺乏症。
(4)D-青黴胺(PCA)  PCA化學名為β,β-二胱氨酸(β,β-dimethyl cysteine),它是青黴素的水解產物,臨床主要應用右旋青黴胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青黴胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。優點為:尿排銅增加達24.4μmol/24h,僅次於DMPS,而強於BAL、Na-DMS、DMSA及鋅製劑等。缺點為:①副反應多,早期易發生過敏反應和白細胞減少,長期服藥可發生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細胞缺乏症及再生障礙性貧血等嚴重副反應;②長期服用,排銅作用逐漸衰減。因此,儘管國內外仍將PCA作為HLD的首選和常規治療,但由於多種副反應,使需要終身服用排銅的HLD,往往被迫停藥。
(5)依地酸二鈉鈣(CaNa2EDTA)  口服吸收差,臨床常採用肌內或靜脈註射,於註射後1小時左右均勻地分佈全身細胞外液,但不能進入紅細胞內,藥物屬水溶性,故不易透過血-腦屏障,腦內濃度極低。優點為:價格低廉,副反應小,尿排銅高於BAL。缺點為:①因與鋅、鐵絡合遠高於銅,並難以通過血腦屏障,臨床療效甚微;②連續使用,尿排銅作用漸減弱;③長期大劑量應用,可引起腎臟損害排鋅、鐵遠高於排銅,故易引起EDTA過度絡合綜合徵。由於臨床療效極微,目前已較少單用EDTA治療HLD。
(6)三乙烯羥化四甲胺(TETA)  TETA是一種多胺類金屬絡合劑,1982年美國食品與藥物管理局(FDA)指定為對不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。本品極易吸收,在體內可能通過與球蛋白競爭和銅絡合,使尿排銅增加。優點為:TETA排銅效果較高。缺點為:價格昂貴,可能致腎臟損害、EPS等嚴重副反應。
(7)鋅製劑  多數學者證明,食物中的鋅抑制銅的吸收,血液中銅和鋅的含量呈負相關,血漿鋅濃度增高,銅含量相應減少。口服硫酸鋅、葡萄糖酸鋅對體內貯積的銅有一定的清除作用。

小兒肝豆狀核變性預後

本病除少數患兒出現酷似暴發性肝的臨床表現,於短期內死亡外,其自然病程大多呈緩慢進行性經過,約於起病後4~5年死於肝功能衰竭,或陷入植物人狀態,死於肺炎等併發症。能生存10年以上者極少見,故預後不良。但在驅銅療法進步的今天,絕大部分早、中期患者通過系統的中西醫結合治療,往往能獲得與正常健康人相似的工作、學習和壽命。