閉經

閉經概述

閉經(amenorrhea)是多種疾病導致的女性體內病理生理變化的外在表現,是一種臨床癥狀而並非某一疾病。按生殖軸病變和功能失調的部位分為下丘腦性閉經、垂體性閉經、卵巢性閉經、子宮性閉經以及下生殖道發育異常性閉經。WHO將閉經歸納為3種類型:I型:無內源性雌激素產生,卵泡刺激素(FSH)水平正常或低下,催乳素(PRL)水平正常,無下丘腦、垂體器質性病變的證據;Ⅱ型:有內源性雌激素產生、FSH及PRL水平正常;Ⅲ型:為FSH水平升高,提示卵巢功能衰竭。
閉經還可分為原發性和繼發性,生理性和病理性。原發性閉經指年齡>14歲,第二性徵未發育;或者年齡>16歲,第二性徵已發育,月經還未來潮。繼發性閉經指正常月經周期建立後,月經停止6個月以上。生理性閉經是指妊娠期、哺乳期和絕經期後的無月經。病理性閉經是直接或間接由中樞神經-下丘腦-垂體-卵巢軸以及靶器官子宮的各個環節的功能性或器質性病變引起的閉經。

閉經病因

1.疾病
主要包括消耗性疾病,如重度肺結核、嚴重貧血營養不良等,特有的內分泌疾病,如"肥胖生殖無能性營養不良病"等;體內一些內分泌系亂的影響,如腎上腺、關腺、胰腺等功能紊亂。
2.生殖道下段閉鎖
如子宮頸、陰道、處女膜、陰唇等處,有一部分先天性閉鎖,或後天損傷造成粘連性閉鎖,雖然有月經,但經血不能外流。這種情況稱為隱性或假性閉經。
3.生殖器官不健全或發育不良
些先天性無卵巢,或卵巢發育不良,不能產生雌激素和孕激素,因此子宮內膜不能發生周期性的變化,也就不會出現子宮內膜脫落,所以也就沒有月經來潮。也有的先天性無子宮,或子宮內膜發育不良,或子宮內膜損傷,即使卵巢功能健全,雌激素和孕激素的分泌正常,也不會來月經。
4.結核性子宮內膜炎
由於結核菌侵入子宮內膜,使子宮內膜發炎,並受到不同程度的破壞,最後出現瘢痕組織,而造成閉經。
5.腦垂體或下丘腦功能不正常
腦垂體能分泌促性腺激素。促性腺激素有調節卵巢功能和維持月經的作用。如果腦垂體的功能失調,就會影響促性腺激素的分泌,進面影響卵巢的功能,卵巢功能不正常就會引起閉經。另外,下丘腦功能不正常也會引起閉經。引起下丘腦功能失調的原因很多,如精神刺激、悲傷憂慮、恐懼不安、緊張勞累,以及環境改變、寒冷刺激等。由下丘腦引起的閉經比較多見。

閉經臨床表現

(一)下丘腦性閉經
下丘腦性閉經是由下丘腦各種功能和器質性疾病引起的閉經。此類閉經的特點是下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)缺陷或不足導致垂體促性腺激素(Gn),即卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)特別是LH的分泌功能低下,故屬於低促性腺激素、低雌激素性閉經。臨床上按病因可分為功能性、基因缺陷或器質性、藥物性3大類。
1.功能性閉經
此類閉經是因各種應激因素抑制下丘腦GnRH分泌引起的閉經,治療及時可逆轉。
(1)應激性閉經  精神打擊、環境改變等可引起內源性阿片類物質、多巴胺促腎上腺皮質激素(ACTH)釋放激素水平應激性升高,從而抑制下丘腦GnRH的分泌。
(2)運動性閉經  運動員在持續劇烈運動後可出現閉經。與閉經者的心理、應激反應程度及體脂下降有關。若體重減輕10%~15%,或體脂丟失30%時將出現閉經。
(3)神經性厭食所致閉經  因過度節食,導致體質量急劇下降,最終導致下丘腦多種神經內分泌激素分泌水平的降低,引起垂體前葉多種促激素包括LH、FSH、ACTH等分泌水平下降。臨床表現為厭食、極度消瘦、低Gn性閉經、皮膚乾燥,低體溫低血壓、各種血細胞計數及血漿蛋白水平低下,重症可危及生命。
(4)營養相關性閉經  慢性消耗性疾病、腸道疾病、營養不良等導致體質量過度降低及消瘦,均可引起閉經。
2.基因缺陷或器質性閉經
(1)基因缺陷性閉經  因基因缺陷引起的先天性GnRH分泌缺陷。主要為伴有嗅覺障礙的Kallmann綜合徵與不伴有嗅覺障礙的特發性低Gn性閉經。Kallmann綜合徵是由於染色體Xp22.3的KAL-1基因缺陷所致,特發性低Gn性閉經是由於GnRH受體1基因突變所致。
(2)器質性閉經  包括下丘腦腫瘤,最常見的為顱咽管瘤;尚有炎症、創傷化療等原因。
3.藥物性閉經
長期使用抑制中樞或下丘腦的藥物,如抗精神病藥物、抗抑鬱藥物、避孕藥甲氧氯普胺(滅吐靈)、鴉片等可抑制GnRH的分泌而致閉經,但一般停藥後均可恢復月經。
(二)垂體性閉經
垂體性閉經是由於垂體病變致使Gn分泌降低而引起的閉經。
1.垂體腫瘤
位於蝶鞍內的腺垂體中各種腺細胞均可發生腫瘤,最常見的是分泌PRL的腺瘤,閉經程度與PRL對下丘腦GnRH分泌的抑製程度有關。若發生在青春期前,則可引起原發性閉經。根據腫瘤的性質不同,臨床上可有溢乳、巨人症皮質醇增多症等腫瘤所特有的癥狀,還可出現頭痛、視力障礙、視野缺損等神經受壓的癥狀。
2.空蝶鞍綜合徵
由於蝶鞍隔先天性發育不全,或腫瘤及手術破壞蝶鞍隔,使充滿腦脊液的蛛網膜下腔向垂體窩(蝶鞍)延伸。壓迫腺垂體,使下丘腦分泌的GnRH和多巴胺經垂體門脈循環向垂體的轉運受阻,從而導致閉經,可伴PRL水平升高和溢乳。
3.先天性垂體病變
先天性垂體病變包括單一Gn分泌功能低下的疾病和垂體生長激素缺乏症;前者可能是LH或FSH的α、β亞單位分子結構異常或其受體異常所致;後者則是由於腦垂體前葉生長激素分泌不足所致。
4.Sheehan綜合徵
Sheehan(席漢)綜合徵是由於產後出血休克導致的腺垂體急性梗死和壞死,可引起腺垂體功能低下,從而出現低血壓畏寒、嗜睡、食欲減退、貧血、消瘦、產後無泌乳、脫髮及低Gn性閉經。
(三)卵巢性閉經
卵巢性閉經是由於卵巢本身原因引起的閉經。卵巢性閉經時Gn水平升高,分為先天性性腺發育不全、酶缺陷、卵巢抵抗綜合徵及後天各種原因引起的卵巢功能減退。
1.先天性性腺發育不全
患者性腺呈條索狀,分為染色體異常和染色體正常兩種類型。
(1)染色體異常型  45,X0綜合徵,染色體核型為45,X0及其嵌合體,如45,X0/46,XX或45,X0/47,XXX,也有45,X0/46,XY的嵌合型。45,X0女性除性徵幼稚外,常伴面部多、身材矮小、蹼頸、盾胸、後髮際低、齶高耳低、肘外翻等臨床特征,稱為Turner(特納)綜合徵。
(2)染色體正常型  染色體核型為46,XX或46,XY,稱XX型或XY型單純性腺發育不全,可能與基因缺陷有關,患者為女性表型,性徵幼稚。
2.酶缺陷
包括17α羥化酶或芳香酶缺乏。患者卵巢內有許多始基卵泡及竇前卵泡和極少數小竇腔卵泡,但由於上述酶缺陷,雌激素合成障礙,導致低雌激素血症及FSH反饋性升高;臨床多表現為原發性閉經、性徵幼稚。
3.卵巢抵抗綜合徵
患者卵巢對Gn不敏感,又稱卵巢不敏感綜合徵。Gn受體突變可能是發病原因之一。卵巢內多數為始基卵泡及初級卵泡,無卵泡發育和排卵。內源性Gn特別是FSH水平升高,可有女性第二性征發育。
4.卵巢早衰
卵巢早衰(POF)指女性40歲以前由於卵巢功能減退引發的閉經,伴有雌激素缺乏癥狀。激素特征為高Gn水平,特別是FSH水平升高,FSH>40U/L,伴雌激素水平下降。與遺傳因素、病毒感染自身免疫性疾病、醫源性損傷或特發性原因有關。
(四)子宮性及下生殖道發育異常性閉經
1.子宮性閉經
子宮性閉經分為先天性和獲得性兩種。先天性子宮性閉經的病因包括苗勒管發育異常的Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser(MRKH)綜合徵和雄激素不敏感綜合徵;獲得性子宮性閉經的病因包括感染、創傷導致宮腔粘連引起的閉經。
(1)MRKH綜合徵  該類患者卵巢發育、女性生殖激素水平及第二性徵完全正常,但由於胎兒期雙側副中腎管形成的子宮段未融合而導致先天性無子宮。或雙側副中腎管融合後不久即停止發育。子宮極小,無子宮內膜,並常伴有泌尿道畸形。
(2)雄激素不敏感綜合徵  患者染色體核型為46,XY,性腺是發育不良的睾丸。血中睾酮低於正常男性水平,但由於雄激素受體缺陷,使男性內外生殖器分化異常。雄激素不敏感綜合徵分為完全性和不完全性兩種。完全性雄激素不敏感綜合徵臨床表現為外生殖器女性型,且發育幼稚、無陰毛;不完全性雄激素不敏感綜合徵可存在腋毛、陰毛,但外生殖器性別不清。
(3)宮腔粘連  一般發生在反覆人工流產術後或刮宮、宮腔感染或放療後。子宮內膜結核時也可使宮腔粘連變形、縮小,最後形成瘢痕組織而引起閉經。宮腔粘連時可因子宮內膜無反應及子宮內膜破壞雙重原因引起閉經。
2.下生殖道發育異常性閉經
下生殖道發育異常性閉經包括宮頸閉鎖、陰道橫隔、陰道閉鎖及處女膜閉鎖等。宮頸閉鎖可因先天性發育異常和後天宮頸損傷後粘連所致,常引起宮腔和輸卵管積血。陰道橫隔是由於兩側副中腎管融合後其尾端與泌尿生殖竇相接處未貫通或部分貫通所致,可分為完全性陰道橫隔及不全性陰道橫隔。陰道閉鎖常位於陰道下段,其上2/3段為正常陰道,是由於泌尿生殖竇未形成陰道下段所致,經血積聚在陰道上段。處女膜閉鎖系泌尿生殖竇上皮未能貫穿前庭部所致,由於經血無法排出而導致閉經。
(五)其他
1.雄激素水平升高的疾病
包括多囊卵巢綜合徵(PCOS)、先天性腎上腺皮質增生症(CAH)、分泌雄激素的腫瘤及卵泡膜細胞增殖症等。
(1)PCOS  PCOS的基本特征是排卵障礙及高雄激素血症,常伴有卵巢多囊樣改變和胰島素抵抗,PCOS病因尚未完全明確。目前認為,這是一種遺傳與環境因素相互作用的疾病。臨床常表現為月經稀發、閉經及雄激素過多等癥狀。育齡期婦女常伴不孕。
(2)分泌雄激素的卵巢腫瘤  主要有卵巢性索間質腫瘤,包括卵巢支持-間質細胞瘤、卵巢卵泡膜細胞瘤等。臨床表現為明顯的高雄激素血症體徵,並呈進行性加重。
(3)卵泡膜細胞增殖症  卵泡膜細胞增殖症是卵巢間質細胞-卵泡膜細胞增殖產生雄激素,可出現男性化體徵。
(4)CAH  CAH屬常染色體隱性遺傳病,常見的有2l羥化酶和11β羥化酶缺陷,由於上述酶缺乏,皮質醇的合成減少,使ACTH反應性增加,刺激腎上腺皮質增生和腎上腺合成雄激素增加。故嚴重的先天性CAH患者可導致女性出生時外生殖器男性化畸形。輕者青春期發病,可表現為與PCOS患者相似的高雄激素血症體徵及閉經。
2.甲狀腺疾病
常見的甲狀腺疾病為橋本病及毒性瀰漫性甲狀腺腫(Graves病)。常因自身免疫抗體引起甲狀腺功能減退或亢進,並抑制GnRH的分泌從而引起閉經;也可因抗體的交叉免疫破壞卵巢組織而引起閉經。
不同部位病變所致閉經的分類及病因見表1。

閉經檢查

(一)體格檢查
包括智力、身高、體質量、第二性征發育情況、有無發育畸形,有無甲狀腺腫大,有無乳房溢乳,皮膚色澤及毛髮分佈。對原發性閉經、性徵幼稚者還應檢查嗅覺有無缺失。
(二)婦科檢查
內、外生殖器發育情況及有無畸形;已婚婦女可通過檢查陰道及宮頸黏液瞭解體內雌激素的水平。
(三)實驗室輔助性檢查
有性生活史的婦女出現閉經,必須首先排除妊娠。
1.評估雌激素水平以確定閉經程度
(1)孕激素試驗  孕激素撤退後有出血者,說明體內有一定水平的內源性雌激素影響;停藥後無撤退性出血者,則可能存在兩種情況:①內源性雌激素水平低下;②子宮病變所致閉經。孕激素試驗方法見表2。

(2)雌-孕激素試驗  服用雌激素如戊酸雌二醇或17β-雌二醇或結合雌激素,20~30天后再加用孕激素,加用方法見表2;停藥後如有撤退性出血者可排除子宮性閉經;停藥後無撤退性出血者可確定子宮性閉經。但如病史及婦科檢查已明確為子宮性閉經及下生殖道發育異常性閉經,此步驟可省略。
2.激素水平測定
建議停用雌、孕激素類藥物至少兩周後行FSH、LH、PRL、促甲狀腺激素(TSH)等激素水平測定,以協助診斷。
(1)PRL及TSH的測定  血PRL>1.1nmol/L(25mg/L)診斷為高PRL血症;PRL、TSH水平同時升高提示甲狀腺功能減退引起的閉經。
(2)FSH、LH的測定  FSH>40U/L(相隔1個月,兩次以上測定),提示卵巢功能衰竭;FSH>20U/L,提示卵巢功能減退;LH<5U/L或者正常範圍提示病變環節在下丘腦或者垂體。
(3)其他激素的測定  肥胖或臨床上存在多毛、痤瘡等高雄激素血症體徵時尚需測定胰島素、雄激素(睾酮、硫酸脫氫表雄酮)、孕酮和17羥孕酮,以確定是否存在胰島素抵抗、高雄激素血症或先天性2l羥化酶缺陷等疾病。
3.染色體檢查
高Gn性閉經及性分化異常者應進行染色體檢查。
(四)其他輔助檢查
1.超聲檢查
盆腔內有無占位性病變、子宮大小、子宮內膜厚度、卵巢大小、卵泡數目及有無卵巢腫瘤。
2.基礎體溫測定
瞭解卵巢排卵功能。
3.宮腔鏡檢查
排除宮腔粘連等。
4.MRI或CT檢查
頭痛、溢乳或高PRL血症患者應進行頭顱和(或)蝶鞍的磁共振(MRI)或CT檢查,以確定是否存在顱內腫瘤及空蝶鞍綜合徵等;有明顯男性化體徵者,還應進行卵巢和腎上腺超聲或MRI檢查,以排除腫瘤。

閉經診斷

1.病史
包括月經史、婚育史、服藥史、子宮手術史、家族史以及可能起因和伴隨癥狀,如環境變化、精神心理創傷、情緒應激、運動性職業或過強運動、營養狀況及有無頭痛、溢乳;對原發性閉經者應瞭解青春期生長和發育進程。
2.檢查
包括體格檢查、婦科檢查、激素水平測定、染色體檢查、影像學檢查、基礎體溫測定、宮腔鏡檢查等。
3.診斷流程及鑒別診斷 
原發性及繼發性閉經的診斷流程及鑒別診斷見圖1,2。

閉經治療

1.病因治療
部分患者去除病因後可恢復月經。如神經、精神應激起因的患者,應進行有效的心理疏導;低體質量或因過度節食、消瘦所致閉經者應調整飲食、加強營養;運動性閉經者應適當減少運動量及訓練強度;對於下丘腦(顱咽管腫瘤)、垂體腫瘤(不包括分泌PRL的腫瘤)及卵巢腫瘤引起的閉經,應手術去除腫瘤;含Y染色體的高Gn性閉經,其性腺具惡性潛能,應儘快行性腺切除術;因生殖道畸形經血引流障礙而引起的閉經,應手術矯正使經血流出暢通。
2.雌激素和(或)孕激素治療
對青春期性幼稚及成人低雌激素血症所致的閉經,應採用雌激素治療。用藥原則如下:
(1)促進骨骼生長  對青春期性幼稚患者,在身高尚未達到預期高度時,治療起始應從小劑量開始,如17β-雌二醇或戊酸雌二醇,或結合雌激素;在身高達到預期高度後,可增加劑量。
(2)促進性徵進一步發育  成人低雌激素血症閉經者則先採用17β-雌二醇或戊酸雌二醇,或結合雌激素,以促進和維持全身健康和性征發育,待子宮發育後,需根據子宮內膜增殖程度定期加用孕激素或採用雌、孕激素序貫周期療法。青春期女性的周期療法建議選用天然或接近天然的孕激素,如地屈孕酮和微粒化黃體酮,有利於生殖軸功能的恢復;有雄激素過多體徵的患者,可採用含抗雄激素作用的孕激素配方製劑;對有一定水平的內源性雌激素的閉經患者,則應定期採用孕激素治療,使子宮內膜定期脫落。
3.針對疾病病理、生理紊亂的內分泌治療
根據閉經的病因及其病理、生理機制,採用有針對性的內分泌藥物治療,以糾正體內紊亂的激素水平,從而達到治療目的。如對CAH患者應採用糖皮質激素長期治療;對有明顯高雄激素血症體徵的PCOS患者,可採用雌、孕激素聯合的口服避孕藥治療;對合併胰島素抵抗的PCOS患者,可選用胰島素增敏劑治療。上述治療可使患者恢復月經,部分患者可恢復排卵。
4.誘發排卵
對於低Gn性閉經者,在採用雌激素治療促進生殖器官發育,子宮內膜已獲得對雌、孕激素的反應後,可採用尿促性素(hMG)聯合人絨毛膜促性腺激素(hCG)治療,促進卵泡發育及誘發排卵,由於可能導致卵巢過度刺激綜合徵(OHSS),故使用Gn誘發排卵時必須由有經驗的醫師在有B超和激素水平監測的條件下用藥;對於FSH和PRL水平正常的閉經患者,由於患者體內有一定水平的內源性雌激素,可首選枸櫞酸氯米芬作為促排卵藥物;對於FSH水平升高的閉經患者,由於其卵巢功能衰竭,不建議採用促排卵藥物治療。
5.輔助生育治療
對於有生育要求,誘發排卵後未成功妊娠,或合併輸卵管問題的閉經患者,或男方因素不孕者可採用輔助生殖技術治療。